24.血糖检测的变革
糖尿病的特点是高血糖，因长期高血糖给患者多种器官造成不可逆转的伤害，因此，检测血糖是诊断和监测糖尿病治疗的重要手段。
在历史上，早在五六世纪我国、古印度、阿拉伯和日本的医生们先后发现“多尿症”患者的尿液是甜的这一现象，而将这种疾疾病称为“糖尿病”。在古代，没有有效的诊断方法，医生只有通过观察患者尿液是否吸引蚂蚁和苍蝇，品尝患者尿液是否甜来确定。这种情况一直维持到十九世纪，随着社会进步，科学技术的发展，尿糖检测方法有了发展。
1843年，德国科学家发现将硝酸银与氢氧化铵、氢氧化钠及葡萄糖混合后加热，在玻璃试管壁上会形成银白色具有很好反光作用的物质，之后将这一方法用于制作镜子，因此该化学反应被命名为“银镜反应”。后来人们发现这个反应如果没有葡萄糖是不会发生的，于是人们想到将这一方法可以用于检测葡萄糖。但是这一检测方法只能检测患者尿液中有没有葡萄糖，而无法确定是多还是少。
1849年德国化学家斐林（Hermann von Fehling）发明斐林试剂，是由氢氧化钠，酒石酸钾钠和硫酸铜配制的深蓝色混合溶液，斐林试剂中的二价铜离子在与具有还原性的葡萄糖共热时被还原为氧化亚铜，蓝色消失，析出红色的氧化亚铜沉淀。在氧化亚铜析出过程中，反应液的颜色可能经过由蓝变绿变黄变红逐渐形成沉淀的渐变化过程，反应较快时，可直接观察到红色沉淀。因此，斐林试剂常用于鉴定葡萄糖这类的可溶性还原性糖。因此这一试剂用来检测糖尿病患者的尿糖，可以根据反应液的颜色变化大概确定糖尿病患者的尿液中葡萄糖数量的多少，但难以定量精确测定。
到了二十世纪，随着科学技术的突飞猛进，特别是生物学、化学和计算机科学的的发展，为血糖和尿糖检测带来巨大变化。
生物化学家们在生物体中发现了大量的可以专一催化各种化学反应的酶，并且可以利用微生物在工厂大规模生产，如葡萄糖氧化酶能催化葡萄糖与氧发生反应生成葡萄糖酸，同时产生过氧化氢，就是俗称的双氧水。而双氧水是个强烈的氧化剂，能够将一些化学染料氧化，使之改变颜色。于是人们最初将葡萄糖氧化酶和染料配成溶液，将滤纸在溶液中浸湿，再晾干，切成纸条，制成像pH试纸一样的试纸条。使用时，将试纸条在患者尿液中浸一下，取出放上一定时间，试纸条就会改变颜色，可以根据颜色深浅，或者与标准色板比对，就可以判断尿糖大约有多少。从此之后，人们不断改进，使之越来灵敏，越来越精准，逐渐成为医院和糖尿病患者个人随时监测尿糖工具。
研究发现，虽然肾脏的肾小管能够将葡萄糖随着尿液排出，但是肾脏本身又存在两个回收葡萄糖的功能，即C-糖苷类钠依赖性葡萄糖1和2型共转运体（SGLT1和SGLT2），因此在尿液中排出的葡萄糖并不多，虽然尿液葡萄糖浓度与血糖浓度有关，但是测定的尿糖并不能直接反应当时的血糖水平。因此，人们通过不断的改进和完善，在尿糖试纸的基础上研究成功用于检测血糖的试纸，称为血糖试纸。
由于血液中含有大量的血细胞，组成也远比尿液复杂，用尿糖试纸测定血糖会受到严重的干扰，难以得到准确的结果。因此首先需要排除血细胞的干扰。另外，采用肉眼观察或与比色板比对来判断葡萄糖含量是很粗糙不精确的方法。
为解决这些问题，出现了改良版本，即在纸片上涂上一层乙基纤维素或者在含酶的纸片上加上一层防水层，部分解决了问题。测定时，将患者一滴血滴在试纸上，一分钟之后洗掉血迹，拿比色卡进行对照比色，读出数值。这种血糖试纸反应后需洗掉血迹，这不仅干扰比色，而且因红细胞渗透到基底会使反应物流失影响显色，如果颜色介于比色板两色之间，不能准确读数，因此误差较大。
随着电子和光学技术的发展，人们将用眼睛观察比色改为光学比色，再将光信号转化为电流，根据电流大小转算成血糖浓度。在此想法基础上，1970年首先由美国艾姆斯（Ames）公司的汤姆 克莱曼斯(Tom？Clemens)开发出第一台血糖仪。
使用的试纸是由分别含有葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶和显色剂的两片试纸构成。测定时将血滴到测试区上，将试纸平放，反应一分钟后用水冲洗试纸以去除血细胞，然后将试纸插入机器读取结果。由于采用的是透光比色，误差大。随后将其改进为反射测光，将反射光送到光电管上，转化成电流，通过仪表指针读出数据。1971年，获得了美国第一个血糖仪专利，这种第一代血糖仪长约25厘米，需要连接电源，也仅能在医院使用。
1980年，艾姆斯公司推出了第二代血糖仪，与第一代的区别是不需要冲洗，直接轻轻擦去试纸上的红细胞就可以读数了。虽然第二代血糖仪体积变小而且比较方便病人使用，但是仍然需要采集大约10-15微升的血样，并需要大约1分钟反应时间才能得到结果。之后第三代血糖仪采用比色法，不需要擦血，直接使用比色法即可。
上个世纪中期随着生物技术和微电子技术的发展和融合，生物传感器诞生，为开辟全新的血糖测定技术奠定了基础。
早在1962年克拉克（Clark）等提出把酶与电极结合起来测定酶催化反应底物的想法，1967年，Updike和Hike最早设计制作了第一个葡萄糖氧化酶电极，是将聚丙烯酰胺凝胶包埋的葡萄糖氧化酶膜包裹在pH电极上，通过葡萄糖氧化酶催化葡萄糖氧化成葡萄糖酸，使得溶液pH发生变化，从pH电极检测到pH的变化计算出葡萄糖含量。由于这种传感器体积大，酶容易从包埋的聚丙烯酰胺凝胶中渗漏出来，使得酶电极使用寿命有限，测定的准确性和精确性受到影响。之后人们进行了改进，利用化学反应方法将葡萄糖氧化酶固定化在高分子薄膜上，然后将其包裹在白金氧电极上，构成传感器。当将其放入待测溶液中时，溶液内的溶解氧和待测葡萄糖同时渗人传感器酶膜，在葡萄糖氧化酶的催化作用下，葡萄糖被氧化成葡萄糖酸，消耗的氧生成过氧化氢，此时白金氧电极即能检测出溶液中氧浓度的下降，从下降的幅度即可求出葡萄糖的浓度。在此基础上，开发出早期可以在实验室和医院使用的测糖仪。
在此之后，人们为了提高测糖仪测定的准确性和精确度，以及为患者个人使用提供体积小血糖仪，在不断的努力改进、完善设计，使之小型化、微型化。通过将包裹在电极外层的膜材料改变成具有很好选择通透性的材料，使传感器的线性范围扩大，减少被测液体中的干扰物对电极的影响；改进酶的固定化方法，减少酶的流失和被测血液中的蛋白酶对葡萄糖氧化酶的的降解破坏，提高传感器的稳定性；添加适当的化学物质，改进电极的灵敏度和稳定性。也可以用葡萄糖脱氢酶代替葡萄糖氧化酶，提高稳定性，延长使用期。特别是随着电子技术和半导体加工技术的不断发展，使其不断的小型化和微型化成为可能。
1981年诞生了利用这种电化学法测定血糖的第四代血糖仪，1986上市。前三代血糖仪基本都采用光反射法实现血糖浓度测定，第四和之后的第五代血糖仪主要依靠电化学法。它标示着血糖仪取得突破性的发展，为广大的糖尿病患者能够及时了解血糖水平，采取控糖措施带来方便。现在大多数糖尿病患者使用的血糖仪多是第五代，第五代和第四代相比，在微量采血、多部位采血等细节方面进行了一些改进。
血糖仪从工作原理上有两种分别，一种是光电型，比如第一到第三代血糖仪，另一种是电极型，比如第四代到第五代血糖仪。光电血糖仪有一个光电头，它的优点是价格比较便宜，缺点是探测头暴露在空气里，很容易受到污染，影响测试结果，误差范围在正负0.8左右，使用寿命比较短，一般在两年之内是比较准确的，两年后需到维修站做校准。电极型的测试原理更科学，电极口内藏，可以避免污染，误差范围一般在正负0.5左右，精度高，正常使用的情况下，不需要校准，寿命长。
血糖仪从采血方式上有两种，一是抹血式，一是吸血式。抹血的机器一般采血量比较大，患者比较痛苦。如果采血偏多，还会影响测试结果，血量不足，操作就会失败，浪费试纸，这种血糖仪多为光电式的。吸血式的血糖仪，是依据酶电极的基本工作原理，进行改进，微型化实现的。试纸自己可控制血样量，不会因为血量的问题使得测定结果出现偏差，操作方便，用试纸点一下血滴就可以了。
不管是上面的哪一种血糖仪，不论测定时采血样量多少，都必须采血。首先要对皮肤用酒精消毒，然后用针刺破皮肤，流出一定量的血再采样。采血样造成皮肤伤害，而糖尿病患者创伤恢复较慢，如果消毒不彻底会造成感染，给患者造成痛苦和隐患。另外，皮肤消毒时如果有残留的酒精与血样混合，会对测定结果造成干扰。
为解决这些问题，一些公司的科研团队都在进行无创血糖仪的研发，以克服当前血糖检测时采血出现的问题。无创血糖仪主要是通过间接监测人体唾液、泪液、汗液和组织液等的葡萄糖浓度，通过复杂的换算来测试血糖。如角膜镜血糖仪，感受器放在角膜镜中，患者可用通过照镜子观察角膜镜和图表上感光材料的颜色，确定血糖水平。绿色正常，红色轻度增高，紫色明显增高。泪糖测定仪，眼泪中的糖分和血液中的糖分含量非常接近，人体血糖变化时，泪糖也会随之变化，以此开发的泪糖测定仪简便，低廉很受欢迎。唾液血糖仪是根据临床医学研究数据设计，血糖浓度与唾液中所含的淀粉酶成正比，所以通过测量人体口腔中唾液含淀粉酶的多少能够间接地知道被测体血糖浓度的高低。
手表血糖仪，像手表一样戴在手腕上，可以连续的监测血糖。在手表血糖仪的背面有一凝胶垫与皮肤密切接触，凝胶中的两个电极产生的微电流通过人的皮肤，皮肤中的带电离子在电流作用下分别向正负电级运动，而组织液中的葡萄糖被带电的离子“裹夹”一起进入凝胶，通过凝胶中葡萄糖氧化酶催化的反应程度，就可以计算出当前的血糖水平，测量结果在“手表”屏幕上显示出来，它可以提供13个小时的连续数据。与间断性的指血血糖数据相比较，在反映血糖变化趋势和轨迹模式上更有优势。手表血糖仪当测得的血糖低于0.85毫克/毫升就会发出警报，可安全有效的发现低血糖。缺点是皮肤出汗、温度过高或过低、静电干扰、短路等都会影响其测定结果，引起误差，甚至导致仪器关闭。有些患者的局部皮肤出现一定的刺激症状，在皮肤上留下一块红印、有刺痒感等等，但从总体上看较轻微，多可在一周内消失。此外，手表式血糖仪测定的是组织间液葡萄糖值，因此要略滞后于指血血糖值。
与手表血糖仪类似的还有一款无创血糖仪，包括主机和耳夹，使用方法简单，只需将耳夹夹在耳垂上，主机就可以显示出血糖值。它运用超声波、电磁波和热容量三种不同技术，而非光谱技术，确保了测定结果的准确性，可以在大约一分钟的时间内进行血糖的检测。2014年底已在我国上市。
无创血糖监测因会受到外界环境因素及人体生理生化条件影响，测定的时间延迟较大，同时也需要经常检测血糖值进行校正。因这些及技术复杂，还未能很好地解决体外测试指标与血糖关联性较弱的这个难点，到目前为还不是完全成熟的产品。
人们也在研发介于无创与有创之间的微创血糖检测技术，比如应用皮肤透析方式采集皮下组织液的连续监测血糖的方法。其基本原理是使用一个电动磨头处理皮肤表面，将角质层磨去，达到接近真皮的程度，利用带有电化学传感器的吸取头将组织液持续吸出，测定其中的葡萄糖浓度，得到的数据用无线方式传输到电脑或手机上。
臂膀植入血糖仪是由植入皮下的感应器和外部的测量仪两部分组成，感应器的直径6毫米，厚如普通纸，无需电源驱动，当患者在测量仪前互动带有感应器的臂膀时，测量仪就能借助脉冲的方式读出患者的血糖值。可以连续采集动态血糖数据，每个传感器可以使用24小时，用于监测患者的持续血糖变化。
还有利用半导体芯片加工技术，将酶电极和数据转换发射系统集成在一个芯片上，通过手术置于患者皮下，定时测定将数据传送到接收器，可以及时了解血糖水平。
以上无创和微创血糖测定技术多数还处于临床试验阶段，还存在不足，需要进一步完善，但是可以确定的是随着科学技术的进步，老的的技术和方法早晚会被新技术、新方法取代，科学技术进步无止境。现代的科学技术为人们打开了无限遐想的空间，为人类征服疾病提供了无限可能。
25.糖尿病治疗的未来
上个世纪五十年代，美国沃尔特 鲍瑞斯（Walter Pories）医生意外发现合并肥胖症的糖尿病患者接受减重手术后，糖尿病病情明显好转。后来越来越多的证据表明，减肥手术能够显著降低糖尿病患者的高血糖，其效果优于传统药物治疗，甚至部分患者可以达到完全缓解。还可以使患者的体重、血脂和血压等指标亦得到明显改善。
2009年，美国糖尿病协会发表的糖尿病诊疗指南首次将减重手术作为糖尿病治疗措施之一，并建议符合手术条件的患者及早考虑接受手术治疗。2014年《中国 型糖尿病防治指南》中也将糖尿病患者的减重手术列入治疗措施之一。
经过数十年的发展，减重手术已成为一种比较成熟、疗效良好的糖尿病治疗方法。目前采用的减重手术主要有缩胃手术、胃旁路手术、胃束带手术、胃内水球疗法，其中胃旁路手术和缩胃手术是目前减重手术的首选。胃旁路手术是将患者的胃分成上下两部分，在小胃上切口处开一条“岔路”，接上截取的一段小肠，重新排列小肠的位置，达到改变食物在消化道的途径，减缓胃排空速度，缩短小肠，降低吸收，从而达到减肥的目的。胃旁路手术应用广泛，除减重效果显著外，对糖代谢及其他代谢指标改善程度较高。
由于减重手术治疗糖尿病起步较晚，公众了解程度低，手术费用相对较高等原因，目前减重手术治疗糖尿病的推广面临一定难度。