编辑：健康学人 李娟  

生物钟像人体指挥官，监控机体的生理与行为，包括外界病毒入侵。  

绘图：曹雪（健康学人）  

　　  

　　  

　　思考题  

　　接触“流感”患者，为什么有的人会被传染，而有的人又不会受影响？  

　　即使是同时感染“流感”，不同人的表现症状的轻重程度为什么不一致？  

　　假设他们经过医生正规治疗，即使处方一样，他们的恢复时间也会存在差异？  

　　除了我们经常说到每个人身体“强壮”程度和免疫力高低外，是否还有其他因素呢？答案是肯定的，其中很重要的一个因素就是，生物钟。  

　　生物钟就像一名指挥官，无时无刻不在调控我们的行为、生理活动和身体功能。 我们的睡眠好坏、进食多少、体温高低、血压高低、激素释放以及免疫系统等各种生命过程，都要“臣服”于它。在生物钟的研究中，最让人们好奇的无外乎是生物钟对健康的影响。  

　　众所周知，跨越多个时区的长途飞行会导致严重的时差反应。生物钟受到干扰还会引发心血管疾病、肥胖症、二型糖尿病等代谢疾病以及神经疾病，甚至是癌症。在生物钟与生物医学的交叉研究领域，病毒的入侵感染与生物钟的关系正在成为一个研究热点。  

　　  

　　早上进行手术，病毒再次感染的速度更快？  

　　2018年，一份丙型肝炎患者肝移植的临床数据引起了科学家的注意。虽然当患者接受肝移植时，患者体内的残留丙肝病毒总是会再次感染移植后的新肝脏，但有趣的是病毒复制的速度与肝移植的手术时间有关—在早上进行手术的病人，体内病毒的在术后的反弹速度更快，而其他影响参数（供体年龄，冷缺血时间和手术时间长短）均与病毒反弹无关。  

　　病毒进入宿主细胞后，会大量抢占资源以完成遗传物质的复制，同时试图逃避免疫系统的识别和攻击，最终传播至新的宿主细胞。在每一个细胞内，都有一个独立的生物钟，以24小时为周期滴答作响。通过以小鼠为模型的研究发现，约20-30％的基因被生物钟调控，即在一天中的某些时段高水平表达，而在其他时段表达水平较低。那么，病毒是否会根据宿主的生物钟来选择入侵时间呢？  

　　  

　　病毒会挑“时机”发动侵袭  

　　要进入宿主细胞，病毒必须与细胞膜上的蛋白质受体相结合。这类受体是病毒的好伙伴，对病毒是否入侵成功至关重要。有了这些受体，病毒才能顺利进入细胞膜这扇大门。那么，丙肝病毒受体的表达是否受到生物钟的控制？  

　　出人意料的是，牛津大学的后续研究发现，丙肝病毒入侵的三个必备受体都呈现出了昼夜节律。也就是在一天之中，这些受体的量在遵循生物钟的节律起起伏伏。当按照受体高峰和低谷的时间来用病毒感染细胞，感染率竟然和受体表达的生物钟非常吻合。也就是说，细胞每天会在不同的时间对病毒开放和关闭，病毒在开放时间（受体增多）就能顺利进入细胞，而在关闭的时间（受体减少）就被挡在门外。  

　　进一步的研究显示，如果把最关键的生物钟调节因子BMAL1基因从细胞中移除，会导致丙肝病毒受体的减少，进而使细胞进入一个对病毒永久关闭的状态。这项研究结果被发表在《自然-通讯》上，感兴趣的读者可以获取更详尽的机理工作。  

生物钟调节剂通过激活REV-ERB和抑制BMAL1来调节病毒受体CD81和claudin-1的表达，并抑制丙型肝炎病毒对肝细胞的入侵。（图：庄晓冬）  

　　  

　　感染了细胞，病毒要繁殖也要挑“时机”  

　　生物钟能通过控制病毒受体的表达能把病毒拒之门外，已经被感染的细胞生物钟还能发挥作用吗？  

　　病毒的生长和繁殖只能利用宿主细胞里的资源，其中，脂肪酸是丙肝病毒颗粒装配的一种必需材料。研究表明，细胞中脂肪酸的合成与分解也被生物钟牢牢控制着。另一位生物钟“高级指挥官”REV-ERB，就担任着管理脂质和胆固醇新陈代谢的重要职务。  

　　科学家发现，激活REV-ERB后，丙肝病毒很难在细胞中复制。原来在REV-ERB激活状态下的细胞，脂肪酸合成途径受到严重干扰，直接导致了丙肝病毒无法正常组装。更有趣的是，同样的REV-ERB激活剂，也能抑制登革热和寨卡病毒的复制。除此之外，脂肪酸的代谢还与艾滋病毒、西尼罗河病毒和呼吸道合胞病毒的合成息息相关，所以这项研究结果还可能适用于其他人类致病病毒。  

　　  

　　不同时间段，免疫系统的防御“值”有高有低  

　　如果免疫防御系统在任何时候都处于高度警戒状态，会是对免疫资源的极大浪费。我们聪明高效的免疫系统会用生物钟来调整自己，在特定时间才启动防御。而病毒则可能会受到免疫防御在一天之中的低点或高点的打击。  

　　剑桥大学的科学家将小鼠在一天中不同时间暴露于疱疹病毒，他们发现在黎明（小鼠的休息时段)被感染的小鼠中，病毒复制量比十小时后的活跃阶段时高十倍。他们还发现，如果小鼠的生物钟遭到破坏，不管什么时候被感染，病毒会一直处于高水平复制状态。这说明细胞乃至机体免疫系统的时钟，决定了病毒复制的成功程度。更有趣的是，日内瓦大学的科学家们近期发现，免疫白细胞并不是随时都在全身巡逻，而是受生物钟调控地进出淋巴结。这或许能解释为什么倒夜班而生物钟紊乱的人，更容易受到病毒感染。  

 

人体的免疫系统和宿主细胞的生物钟与病毒或是病毒载体的生物钟互相作用，从而影响病毒在不同时间入侵和感染的能力。（图：庄晓冬）  

　　  

　　早上还是下午打疫苗？这是个问题  

　　以上这些发现揭示了病毒感染和生物钟之间复杂的相互作用，而一个显而易见的问题是——病毒感染是否会扰乱或操纵宿主的生物钟，进而改变细胞的新陈代谢和调控系统，达到为己所用的目的？  

　　目前已经有一些研究表明，在一天中的正确时间接种疫苗会产生更强大的免疫反应。针对不同的病毒，不同的人群，如果找到最佳的疫苗接种时间，也许某些疫苗就不再需要辅助加强剂来增强免疫效果。此外，科学家还可能利用对生物钟的理解，来优化抗病毒的药物使用，通过精确用药时间达到最佳疗效。近年来，越来越多的证据显示生物钟的紊乱与癌症的产生有关，而病毒对生物钟的操控亦或是破坏，似乎是一个对攻克癌症不可忽视的研究方向。  

　　  

　　参考文献：  

　　1.    Masri, S. and P. Sassone-Corsi,The emerging link between cancer, metabolism, and circadian rhythms.Nat Med, 2018.24(12): p. 1795-1803.  

　　2.    Zhuang, X., et al.,Interplay between circadian clock and viral infection.J Mol Med (Berl), 2017.95(12): p. 1283-1289.  

　　3.    Zhuang, X., et al.,Daytime variation in hepatitis C virus replication kinetics following liver transplant.Wellcome Open Res, 2018.3: p. 96.  

　　4.    Zhuang, X., et al.,The circadian clock components BMAL1 and REV-ERBalpha regulate flavivirus replication.Nat Commun, 2019.10(1): p. 377.  

　　5.    Edgar, R.S., et al.,Cell autonomous regulation of herpes and influenza virus infection by the circadian clock.Proc Natl Acad Sci U S A, 2016.113(36): p. 10085-90.  

　　6.    Druzd, D., et al.,Lymphocyte Circadian Clocks Control Lymph Node Trafficking and Adaptive Immune Responses.Immunity, 2017.46(1): p. 120-132.  

　　7.   Long, J.E., et al.,Morning vaccination enhances antibody response over afternoon vaccination: A cluster-randomised trial.Vaccine, 2016.34(24): p. 2679-85.