最早的真兽类是白垩纪出现的食虫类（目）。进入新生代以后，真兽类从这一基础上分化出来，以很快的速度进化，造成了一个范围广泛的适应辐射，在古新世到始新世发生了新生代哺乳动物历史上的第一次进化大爆发；大爆发的结果，一个适应于各种不同的生态环境的古老哺乳动物群占据了古新世和始新世的优势地位。这个古老哺乳动物群包括以下几个类群： 食虫类（目）中的大量原始类群。 翼手类（目）：哺乳动物中的飞行健将。它们可能在很早的时间就从食虫类祖先分化出来了，而且在其进化的早期阶段进化速率很快，因为已知的始新世蝙蝠就已经高度发展得和其现代亲属没有很大的差别了。蝙蝠在飞行时不断发射出一种超声波，当前方有障碍物或昆虫时就将超声波反射回来；蝙蝠的耳朵感受到这种“回音”即可以采取躲避或捕食行为。因此蝙蝠能够不依赖视觉而在夜间飞行和捕食。这种特殊的适应也许正是它们能够一直成功地生存至今的原因。
皮翼类（目）的祖先类型，其后代鼯猴一直在东南亚热带森林中延续到现代。 贫齿类（目）中的古贫齿类。 纽齿类（目）。 裂齿类（目）：这是生活在早第三纪的一类奇特的大型动物，比如裂齿兽，体型有大个头的熊那么大；强壮的骨骼、笨重的四肢和带爪的“手脚”也都和熊十分相似。可是，它们的头骨却与啮齿类酷似，上下颌上长有增大的凿状门齿。 灵长类（目）中的低级灵长类，包括已经灭绝了的平猴类、腕猴类和更猴类以及狐猴类、懒猴类和眼镜猴类。 （犭亚）兽类（目）：骨骼与兔形动物和啮齿动物近似的小型动物。最早出现于白垩纪，古新世种类繁多，至渐新世初期灭绝。为亚洲特有动物，以我国最多，主要代表有强棱齿兽、（犭亚）兽、假古猬、宽臼兽、 莫鼠兔等。 古食肉类（目）：一群早在晚白垩世就已出现的古老的肉食性哺乳动物，包括三角齿兽、倍齿兽、鬣齿兽和牛鬣兽等。绝大部分在始新世末灭绝，只有鬣齿兽类一直生存到上新世的早期。 踝节类（目）：古新世和始新世的原始有蹄动物，是从食虫类进化而来的最原始的有蹄类。包括熊犬科和中兽科两个科。
钝脚类（目）：在古新世起源于踝节类，是在进化的早期阶段就向体形巨大化发展的有蹄类类群，代表动物有冠齿兽、恐角兽等。大多数在始新世末灭绝，少数种类在亚洲残存到渐新世以后灭绝。其进化的顶峰代表是晚始新世的尤因兽，体形大小如大个体的犀牛；头骨长，上面奇特地长着6个角--两个小角在鼻子上，两个在犬齿上方，两个在头的背部。 南方有蹄类（目）：古新世晚期从亚洲的某种踝节类祖先起源，早始新世迁徙到北美并继续迁徙到南美，然后仅分布在南美的一支原始有蹄类动物。其中的型兽和黑格兽在第三纪中期及其多样和繁盛，有一些种类一直延续到更新世。 滑距骨类（目）：古新世起源于南美洲的某种踝节类，而后局限在南美大陆一直生存到更新世有蹄类动物。其中的原马型兽发展得和马类很相似，也经历了侧趾逐渐退化的过程。当上新世真马从北美大陆侵入南美以后，原马型兽在与真马的竞争中失败而灭绝了。后弓兽类在身体上则与北美的骆驼趋同进化，不过它的鼻部却很可能像现代貘一样长有一个短而能够伸缩的鼻子。 闪兽类（目）：始新世起源于南美洲的某种踝节类，而后局限于南美大陆持续到中新世的有蹄类动物。它们在早期就已经向巨大体形的方向发展，渐新世和中新世的闪兽站立时肩高有一米五以上。 焦兽类（目）：仅生活在早第三纪的巨大的南美有蹄类，很可能是某种踝节类的孑遗物种之一。
异蹄类（目）：古新世另外一种南美有蹄类，很可能是某种踝节类的孑遗物种之一。 在地球的绝大部分陆地上，这个庞大的古老哺乳动物群在始新世结束时基本上被现代哺乳动物的祖先取代了，仅有少数类群残留到以后的年代，个别种类如狐猴类、眼镜猴类等仍生活在地球上的个别地区。但是南美有蹄类，包括南方有蹄类、滑距骨类、闪兽类、焦兽类和异蹄类则因为与其它大陆隔绝的独特环境而在新生代的大部分时间里仍然不断地繁衍分化着，其中的南方有蹄类一直延续到更新世，滑距骨类则直到上新世才灭绝。
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