来源：中国科普博览

　　叶盛，作为科幻作家，他的中篇小说《二时代》荣获了2014年“第五届全球华语科幻星云奖”的中篇科幻小说银奖；作为科学松鼠会成员，他是果壳和知乎上的科普名人；作为一名结构生物学家，他参与的研究课题更与我们的生活息息相关。
　　在中科院“SELF格致论道”公益讲坛2015年度大会上，叶盛围绕着“敢问药在何方”跟大家分享了药物的发现、研制、生产等方面的现状和未来，想知道药物都是怎么研制的吗？为什么有些药那么贵呢？跟小编一起来学习一下吧。

　　回到“刀耕火种”的时代？
　　在报告的开始，叶盛向大家推荐了一本他翻译的书《大灭绝时代》，原著《第六次大灭绝》今年刚刚获得了普利策奖。这本书介绍的科学知识非常严谨，同时又都是非常前沿的研究成果。叶盛用一句话来概括这本书讲了什么，即：人类自从诞生之日起，就一直在持续不断地破坏着我们的环境，毁灭着这个地球上生存的其它所有物种。
　　也许会有人问，那我们该怎么办？很遗憾这本书里没有给出答案。不过，对于这个问题有两种不同的思想，其中一种思想认为我们应该退回一个低技术水平的时代，甚至退回到刀耕火种的时代。为此，叶盛给大家看了一张图片。

　　这不是拍战争场面的电影，更不是真实的战争场面，这就是今年10月份的时候在华北某地焚烧秸秆的现场。这些烟雾对PM2.5做出了巨大的贡献。实际上，回到低技术水平意味着更严重的污染。而且，低技术水平意味着低的供给能力。现在，全球有60亿人口，中国有13亿人口，回到刀耕火种我们甚至无法解决温饱问题。那么，我们应该怎么做？在叶盛看来，进一步发展科学技术是最好的选择。
　　接下来，叶盛讲述了几个跟自己的科研工作相关的药物研发的小故事。人类追寻药物的历史，恰恰反映了科技进步对人类的拯救。
　　一、药从哪里来？
　　青霉素的偶然发现
　　首先从抗生素开始讲起。在没有抗生素的时代，一个小小伤口都可能是致命的。如果你去看病的话，医生给你开的药方可能会含有，蜂蜜、猪油、蛋黄、活的蚯蚓，甚至是死去的小动物的尸体。这还不是最可怕的，在当时，医生认为火药是有毒的，如果在战场上受了枪伤的话，他们会用滚烫的棕榈接骨木油浇到在你的伤口上，那个痛苦可想而知。在没有抗生素的时代，上手术台就像上刑场一样可怕。曾经有一个著名的外科大夫，在一次截肢手术中死去了三个人，他的病人、他的助手、还有一位旁观者。三个人中有两个死于伤口感染。所以说，在没有抗生素的时代，医学真是非常尴尬的一件事情。那么抗生素怎么发现的呢？
　　实际上青霉素，也就是第一种抗生素的发现，是非常偶然的事件。当时，有一位研究微生物的科学家Fleming发现，他用来培养细菌的一个平皿板上有一个地方不长细菌了，反而长了霉菌。进一步研究发现，霉菌分泌的一种物质能够溶解周围的细菌，这种物质就是后来的青霉素。
　　接下来有另外两位科学家通过他们的努力，真正实现了抗生素大规模的工业化生产，这才让青霉素真正成为一种实用化的药物。
　　青霉素的发现，使这三位科学家一起获得了1945年诺贝尔生理及医学奖。实际上有人做过统计，现代医学使我们人类平均寿命延长了20年，而在这20年当中有10年是抗生素所贡献的，可以想像抗生素的发现对于我们人类来说是多么的重要。
　　科学研究中的意外收获
　　叶盛讲到，除了偶然发现的药物以外，还有一些药物是意外获得的，说的文绉绉一点就是“有意栽花花不开，无心插柳柳成荫”。比如那蓝色的小药丸——伟哥，它的药品名叫万艾可。这个药物最早是研究用来治疗心血管疾病的，然而在它的临床实验中，科学家偶然发现这个药物有一些非常有趣的生理副作用。最终，万艾可成为一种治疗勃起障碍等男性性功能疾病的成功药物。
　　还有一种名叫二甲双胍的药物，如果你身边亲朋好友当中有人患有二型糖尿病的话，你可能听说过它，因为它是胰岛素治疗时一个重要的辅助药。它非常非常的便宜，每天只需要花几毛钱或者几块钱。而现在，科学家又发现这种药很可能具有一个价值不菲的副作用，那就是能够延缓衰老。实际上美国食品药品管理局刚刚在几天前批准将于明年在美国进行二甲双胍抗衰老的临床实验。虽然科学家还不能让大家返老还童，但很可能将为大家提供一种真正意义上延缓衰老速度的药物。
　　第三种药物叫做格列卫，这个药物最初被制药公司合成出来，是用于做炎症治疗研究的。后来，有一位科学家在进行白血病研究时广泛筛选了很多化合物，发现这种药对慢性淋巴性细胞白血病有非常好的疗效。这种药最终上市的时候还登上了时代周刊的封面，可见它的重要性。
　　基于结构的药物设计
　　那么这些意外是不是有什么必然性呢？实际上在格列卫上市的时候，研究它的科学家们只是知道这种药物能够抑制一种蛋白质的作用。具体怎么抑制的，科学家们并不清楚。在几年之后，结构生物学家解析得到格列卫和那种蛋白质在一起的三维结构。

蛋白质和格列卫

　　上图中五彩缤纷的彩带代表蛋白质，而格列卫则用白色、蓝色和红色的小球表示，分别代表了碳原子、氮原子和氧原子。大家可能会想：现在有了蛋白质和药物在一起的样子，如果把药物拿掉只剩下蛋白质的样子，有没有可能根据这个形状去设计出格列卫这样的药物呢？如果可以的话，就不需要做大量筛选了，也不用浪费时间做很多前期研究了。　　　　实际上，这样的想法是绝对可行的，它就是“基于结构的药物设计”。
　　大家知道，很多疾病是由于基因的问题引起的，特别是癌症。而基因都要翻译成蛋白质才能行使其功能，结构生物学家可以研究这些蛋白质的三维结构。然后研究结构和它的功能两者之间的联系，最后试图寻找一些小分子化合物，让他们能够抑制这个蛋白质的功能，它们就很有可能成为将来的药物。在这个阶段，我们称之为先导化合物。
为了更加通俗易懂，叶盛又举了一个例子。首先想象一个齿轮，齿轮长什么样子？整体是圆形的，中间有孔，外面有齿。这样的结构跟它功能之间有什么关系？圆形为了转动，孔是为了插轴，外面的这个齿是为了和其他齿轮咬合在一起。我们有没有可能想办法抑制它的功能？当然可以，我们只要找一个楔子，让它的形状和齿与齿之间的空间是一致的。我们把这个楔子钉到齿轮上，这个齿轮就不能工作了。通过这个例子，大家可以想象如果把这个楔子移到蛋白质身上，它就是药物先导化合物，这就是基于结构的药物设计，这正是叶盛所做研究工作的一部分。
两种真实的药物先导化合物
为了让大家更切身的了解药物先导化合物，叶盛分享了两个实际的例子，都是他亲身参加的研究。
第一个是关于SARS病毒的。2003年，SARS在我国家曾经肆虐了很长一段时间，当时叶盛在清华大学的实验室读博士，被封校关在了里面。大家可能觉得封校是件让人很郁闷的事情，但其实不然。对于叶盛来说，当时的清华大学是最像大学的时候。为什么？因为不允许室内聚集，大家不用上课了，也不用上自习了，学生们每天都在外面草坪上打打牌、看看书、做做游戏，过得不亦乐乎。
然而，对于叶盛这种实验室的学生来说，不亦乐乎的日子很快就结束了。他们的导师饶子和院士从华大基因那里拿到了SARS病毒的全基因组，学生都回到了实验室，开始日以继夜的生产SARS病毒的蛋白质。然后打成包，免费派发给全国任何想做抗SARS研究的实验室。当然叶盛他们自己同时也对这些蛋白质做研究，希望得到SARS病毒全部蛋白质的结构。
实际上，就在2003年当年，叶盛他们就获得了人类第一个SARS病毒的蛋白质结构，就是这里所展示的SARS病毒主蛋白酶结构。可以看到蛋白上面有一个用黄色蓝色红色的小球表示的小分子抑制剂，这个抑制剂可以非常好地抑制SARS主蛋白酶的活性，也就是说它很有可能成为一个抗SARS的药物。

SARS病毒主蛋白酶结构

　　从2003年到现在，12年过去了，这个故事仍然未完待续。因为现在找不到SARS病人做临床实验，所以这个药物不能走下去了。叶盛觉得它说明了一个很简单的道理：基于结构的药物设计也好，或者其他药物设计方法也好，都只是在药物研发长河中，非常上游的一小段，下游还有很多的事情需要其他研究所，其它的实验室，需要其它的制药公司参与进来共同完成。
　　第二个例子是叶盛从美国回国之后，这两年所做的研究工作之一，这个研究跟艾滋病毒有关系。下图展示的是艾滋病毒侵染人体细胞的示意图，其中非常关键的一个蛋白叫做GP41，就是图中间细细的螺旋。

　　实际上，已经有一种药物叫做T20，它可以抑制艾滋病毒的侵染，而它抑制的机制就是这个T20模拟了GP41上的一小段。正是因为这个模拟出了问题，一个艾滋病人的体内已经有了认识GP41的抗体，当T20进来以后，这些抗体会把它当成病毒的蛋白消灭掉，因此这个药物在人体内会非常容易被清除。
　　叶盛的团队在进行这个课题的时候就在想：有没有办法找到一个完全人工设计的多肽序列，使得它能够起到T20的作用，却又不会被人体识别呢？他们的确做到了这件事情。实际上，从AP1到AP2到AP3，他们改进了三版的药物多肽，到AP3的时候药效已经超过了T20。从整体形状来说，它们跟T20都非常相像，区别只是局部的。但叶盛他们并没有就此满足，又进一步对AP3进行小小的修改。
　　他们把尾部的三个氨基酸残积做了一个调整，结果它们不再形成螺旋，而是甩出去形成一个勾子，正是这个勾子使得药物能够和GP41有一个比T20更强的结合能力。实际上，这版IDL药物多肽在实验中表现出比T20强一个数量级的药效。
　　现在，叶盛和复旦大学的合作者已经为这个药物申请了专利，接下来还要进行动物实验，临床实验等等，这就是其它实验室或者研究所需要做的事情了。
　　二、有药也难医
　　到此为止，叶盛已经回答了“敢问药在何方？”这个问题的第一个层面：药从哪里来？从最初偶然发现到后来的意外得之，再到现在基本上可以做到指哪打哪。
　　然而，“敢问药在何方？”还包括了第二个层面的问题：如果疾病已经有药物可以医治它了，可是需要它的人没有钱买，或者有钱但是买不到，怎么办？
　　有药无价
　　在这里就不得不提仿制药的概念了。还是要说说蓝色的小药丸万艾可，它的专利于2014年过期了，去年我国有20多家药企提出要生万艾可的仿制药，最终获得批准的药企，他们药物上市之后的市场占有率现在已经超过了万艾可。大家可能会说：这很好啊，仿制药就是春天，仿制药就是救命稻草！但事实真是这样吗？再来看格列卫这种药物。格列卫的药物专利今年到期，但是他们药企成功申请延期两年，更要命的是它的药物结晶形式将于2019年到期，如果他们再申请延期两年，那就意味着，在2021年之前我们国家没有任何一家药企可以合法的生产格列卫的仿制药。面对这种状态大家可能会说，那我们不吃仿制药，就吃格列卫好了。但你可能吃不起。在2003年，格列卫用药一年需要花费3万美元，在　　2012年需要花费9万2千美元，而今天的价格还要更高。这绝对不是普通家庭可以负担得起的。

　　那么药物价格为什么这么高？其中的原因有很多。我们今天要谈的是技术方面的原因。
　　药物研发是非常漫长的过程，里面牵扯到很多环节，投入巨大。通常一个新药在美国需要研发十多年时间，投入十多亿美元。另外一方面，药物研发的成功率太低了，一百个课题能有一个最终走到药物就不错了，这时候另外99个失败课题的研发成本都需要这一个成功的承担。第三个原因是，专利技术垄断使得药企可以随意的抬高药价。有人可能会说，不要专利了忽视它不就行了吗？实际上的确有人这样做。印度就是世界第一大仿制药国，他们的政府会以法令形式宣布某个药关系到国计民生，非常重要，可以无视它的专利保护，于是他们的药企就可以随便生产这种仿制药了。我们能这样做吗？历史告诉我们，尊重知识产权是保护创新能力最基本的条件，这个问题上我们不可能开历史的倒车。那我们该怎么办？叶盛认为解决方案仍旧在于科学技术的进步。
　　研发模式的变革——“众筹”
　　大家可能会觉得，随着科技的发展，科学技术变得越来越酷炫，越来越高深莫测，是不是能够研究的人就越来越少了？其实不是这样的。
　　举个例子，在基因测序这件事情上，世纪之初全世界的基因组科学家集合在一起测了一个人类样本的基因组。而现在只要花不到一万块钱，一周的时间，世界上很多实验室，包括中国的实验室，都可以帮你测你自己的基因组。这就是技术进步带来的结果。
　　回到结构生物学这个领域，叶盛告诉大家，半个世纪以前中国的结构生物学是全球领先的水平，但那时候叶盛现在所在的生物物理所只有屈指可数的几个组做结构生物学。而今天，随着这个学科的不断发展，技术门槛在不断降低。现在，全国将近200个实验室都有能力做结构生物学研究。假设每个实验室有五个药物研发相关的课题，那就是一千个课题。这一千个课题中如果只有十分之一的成功，我们将获得一百个药物先导化合物。把这一百个药物先导化合物交给制药公司之后，最终得到的或许只是两三个成功的药物。但，叶盛说，这已经非常多了。
　　事实上，我国到现在为止真正拥有自主知识产权的创新药物只有不到十个。在这样一种叶盛称之为“众筹”的模式下，药物研发的前期研究成本和前期研究风险都被平摊了。第二个好处就是因为参与的研究组非常多，所以有着很强的选题多样性，而且在每个课题上更具专业性。第三点，这种方式整体上提高了我国自主创新药物的研发能力，这意味着我们的药企，特别是我们的病人，再也不用翘首以盼地等着别人的专利过期的日子了。
　　在报告的最后，叶盛用唐朝著名医学家和药物学家孙思邈的一句话来结束演讲。孙思邈在著作《千金要方》中写到：“若有疾厄求救者，不得问其贵贱贫富，长幼姸媸，怨亲善友，华夷愚智，普同一等，皆如至亲之想。”叶盛认为，在看病这件事情上中国现在已经能够做到不问贵贱贫富了，但是在用药这件事情上，我们每个人的财富水平仍旧在很大　程度上制约着用药的种类和数量。不过叶盛也相信，随着科技的进步，当然也包括其它方方面面的努力，在不久的将来，我们能够做到不问贵贱贫富，病者皆得其药。
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